Esquizofrenia?
Steven McCarroll, um professor associado de genética na Universidade de Harvard, e Beth Stevens, um professor assistente de neurologia no Hospital Infantil de Boston e Harvard. Os resultados de seu estudo ter fornecido pesquisadores com sua primeira alça biológica sobre esquizofrenia. Kayana Szymczak para The New York Times
Os cientistas na quarta-feira que eles tinham dado um passo significativo para a compreensão da causa da esquizofrenia, em um estudo de referência que fornece a primeira visão rigorosamente testados para a biologia por trás de qualquer transtorno psiquiátrico comum.
"Eles fizeram um trabalho fenomenal", disse David B. Goldstein, professor de genética na Universidade de Columbia que tem sido crítica de projectos de grande escala anteriores voltadas para a genética dos distúrbios psiquiátricos. "Este trabalho nos dá um ponto de apoio, algo que nós podemos trabalhar, e isso é o que você está procurando agora, por um longo, longo tempo."
Os pesquisadores reunido os passos pelos quais genes podem aumentar o risco de uma pessoa de desenvolver esquizofrenia. Esse risco, eles descobriram, está vinculado a um processo natural chamado de poda sináptica, em que o cérebro lança conexões fracas ou redundantes entre os neurônios à medida que amadurece. Durante a adolescência e início da idade adulta, esta atividade ocorre principalmente na parte do cérebro onde as habilidades de pensamento e de planejamento são centradas, conhecido como o córtex pré-frontal. As pessoas que carregam genes que aceleram ou intensificam que a poda estão em maior risco de desenvolver esquizofrenia do que aqueles que não o fazem, o novo estudo sugere.
Alguns pesquisadores tinham suspeitado que a poda deve de alguma forma dar errado em pessoas com esquizofrenia, porque estudos anteriores mostraram que as áreas pré-frontais tendiam a ter um número reduzido conexões neurais, em comparação com os das pessoas não afetadas. O novo papel não só confirma que este é realmente o caso, mas também descreve como a poda provavelmente vai mal e porquê, e identifica os genes responsáveis: Pessoas com esquizofrenia têm uma variante do gene que, aparentemente, facilita agressivo "marcação" de conexões para poda, com efeito de acelerar o processo.
Alguns cientistas alertaram que a história da psiquiatria biológica permanece como uma advertência contra o otimismo prematuro. "Este trabalho é extremamente persuasivo", disse o Dr. Samuel Barondes, professor de psiquiatria da Universidade da Califórnia, em San Francisco ", mas qualquer passo em frente não só é raro e incomum, é apenas um passo em uma jornada de mil milhas "a melhores tratamentos.
O estudo, realizado por cientistas da Harvard Medical School, Hospital Infantil de Boston e do Instituto Broad, um centro de pesquisa aliado com Harvard e do Massachusetts Institute of Technology, fornece uma vitrine de investigação biomédica em seu mais alto nível. A equipa de investigação começou concentrando-se em um local no genoma humano, o MHC, que foi mais fortemente associado com a esquizofrenia em estudos genéticos anteriores. Em um gráfico de barras - chamado de enredo Manhattan porque parece que um cluster de arranha-céus - o MHC teares mais alto.
"O MHC é a Torre da Liberdade" da trama Manhattan, disse Eric S. Lander, diretor do Broad Institute. "A questão era: o que está lá?"
A área é um emaranhado notoriamente escuro no genoma conhecido para conter genes que facilitam o corpo da resposta imunitária, por exemplo, por bactérias invasoras sinalização a ser destruído. Que a propriedade tinha dado origem a especulações de que a esquizofrenia pode ser uma espécie de condição auto-imune, em que o corpo atacou suas próprias células.Mas a equipe de pesquisa, liderada por Steven McCarroll, um professor associado de genética na Universidade de Harvard, e por Aswin Sekar, um de seus alunos de pós-graduação, encontrou algo diferente. Usando métodos estatísticos avançados, a equipe descobriu que o locus MHC continha quatro variantes comuns de um gene chamado C4, e que nenhuma dessas variantes produzidos dois tipos de proteínas, C4-A e C4-B.
A equipe analisou os genomas de 35 pessoas com esquizofrenia e descobriu que eles eram 40 por cento mais propensos a ter genes que produzem C4-A do que indivíduos controle. "C4-A parece ser o gene de risco dirigindo para a esquizofrenia", disse Dr. McCarroll, "mas nós tivemos que ter certeza.
Os pesquisadores se voltaram para Beth Stevens, um professor assistente de neurologia no Hospital Infantil de Boston e Harvard, que em 2007 foi um autor de um estudo mostrando que os produtos dos genes MHC foram envolvidos na poda de sinapses em cérebros em desenvolvimento normais. Mas quão importante foi esta proteína C4, exatamente? Muito importante, descobriu-se: camundongos criados sem os genes que produzem C4 mostrou sinais claros de que a sua poda sináptica tinham ido errado, o laboratório do Dr. Stevens mostrou.
Tomados em conjunto, Dr. Stevens disse em uma entrevista, "a evidência sugeriu fortemente que o excesso de C4-A leva a poda inadequada durante esta fase crítica do desenvolvimento."
Em particular, os autores concluíram, muito C4-A pode significar muito poda - o que explicaria não apenas as camadas pré-frontais mais finas na esquizofrenia, mas também a razão que a desordem na maioria das vezes mostra-se em anos de adolescência das pessoas ou vinte anos. "A descoberta conecta todos estes pontos, todas estas observações desconexas sobre a esquizofrenia, e torna-los faz sentido", disse o Dr. McCarroll.
Carregar uma variante do gene que facilita a poda agressivo é quase o suficiente para causar esquizofrenia; demasiado muitos outros fatores estão no trabalho. Tendo tal variante, Dr. McCarroll estima, aumentaria o risco de uma pessoa por cerca de 25 por cento sobre a taxa básica de 1 por cento da esquizofrenia - isto é, para 1,25 por cento. Isso não é suficiente para justificar testes na população em geral, mesmo se mais investigação confirma que as novas descobertas e esclarece os papéis de outros genes associados.
No entanto, a equação muda quando se trata de jovens que estão em risco muito elevado de desenvolver a doença, porque eles estão mostrando os primeiros sinais - um deslizamento repentino na acuidade mental e de memória, ou mesmo "vozes" internos que parecem estranhamente real. Este período sinistro pode durar um ano ou mais, e muitas vezes não leva a esquizofrenia para full-blown. Os investigadores esperam que o perfil genético de risco, uma vez que foi concretizada de forma mais completa, vai levar à descoberta de biomarcadores que poderia ajudar a esclarecer um prognóstico nessas pessoas.
Desenvolvimento de um medicamento para diminuir ou modular poda coloca um outro tipo de desafio. Se o novo estudo mostra alguma coisa, é que a poda sináptica é um processo delicado requintadamente cronometrado, e que ainda é pouco compreendida. A equipe ainda não sabe, por exemplo, por que C4-A leva a uma taxa diferente ou tipo de poda de C4-B. Qualquer medicamento que adulterado esse sistema seria uma proposta arriscada, os autores e especialistas de fora acordado.
"Estamos todos muito animado e orgulhoso deste trabalho", disse Lander. "Mas eu não estou pronto para chamá-lo uma vitória até que tenhamos algo que pode ajudar os pacientes."
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